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一份介绍表观遗传学的PPT课件

IIYII 于 2010-6-29 16:09 发表在 [分享] [复制链接]

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课件文本内容预览:
表观遗传学 Epigenetics
不依赖于DNA序列的遗传现象

克隆动物未老先衰
同卵双生的双胞胎虽然具有相同的DNA序列,却存在表型的差异和疾病易感性的差异
组织特异性基因的表达
复杂疾病的发生


单单从DNA序列上寻找众多疾病的病因是片面的,往往事倍功半,对于某些疾病甚至可能永远找不到答案。


表观遗传是指在没有DNA序列变化的基础上,基因表达状态的可遗传性的改变。
表观遗传学是研究基因组DNA序列未发生变化、而基因表达及基因功能的诱导和维持却发生可遗传变化的科学。

表观遗传学的研究已成为基因组测序后的人类基因组重大研究方向之一。这一飞速发展的科学领域从分子水平揭示了复杂的生物学现象,为解开人类和其他生物的生命奥秘、造福人类健康带来了新希望。


从现在的研究情况来看,表观遗传学变化主要集中在三大方面:
DNA甲基化修饰
组蛋白修饰
非编码RNA的调控作用。

这三个方面各自影响特有的表观遗传学现象,而且它们还相互作用,共同决定复杂的生物学过程。
因此,表观遗传学也可理解为环境和遗传相互作用的一门学科。

DNA甲基化
DNA甲基化是指在甲基化酶的作用下,将一个甲基添加在DNA分子的碱基上。
DNA甲基化修饰决定基因表达的模式,即决定从亲代到子代可遗传的基因表达状态。
DNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶


在结构基因的调控区段,CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。
CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基因的启动子区域。

CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基因的表达。


当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后,尽管基因序列没有发生改变,但基因不能启动转录,也就不能发挥功能,导致生物表型的改变。
DNA甲基化抑制基因表达



DNA甲基化模式可以在DNA复制后被保持下来

肿瘤细胞的甲基化特点
总体甲基化水平低
局部甲基化水平高,即抑癌基因的甲基化水平高


基因组印记与DNA甲基化密切相关

1968年Angelman综合征(Angelman Syndrome,AS),共济失调、智力低下和失语。母源染色体15q11-13区段缺失

PWS和AS综合症表明,父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的影响,这种现象称为基因组印迹(genomic imprinting)。
有些基因的功能受到双亲基因组的影响,即来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰,打上了来源基因组的印记,使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性。


基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成了一个亲本等位基因的沉默,另一个亲本等位基因保持单等位基因活性(monoallelic activity)。  


在PWS和AS患者中发现,微小染色体缺失集中的区域有成簇排列的富含CpG岛的基因表达调控元件,称为印迹中心(imprinting centers , ICs)。在父源和母源染色体上,这些调控元件的CpG岛呈现甲基化型的明显差异。

Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)是一种过度生长综合征,常伴有肥胖和先天性脐疝等症状,并有儿童期肿瘤易患倾向。


BWS起源于染色体11p15.5区段的多种能造成该区段印迹基因表达失衡的遗传学和表观遗传学调节机制异常。
在长约1Mb的该区段中至少有12个成簇排列的印迹基因,其中有些呈父源等位基因表达模式,另一些呈母源等位基因表达模式,这些基因分属两个印迹域(imprinted domain),它们的印迹状态分别受控于两个印迹调控区(impriting control regions,ICR)。


涉及到不同亲本来源的印迹基因的DNA甲基化型都是在生殖细胞成熟过程中建立的。

基因组印迹是性细胞系的一种表观遗传修饰,这种修饰有一整套分布于染色体不同部位的印迹中心来协调。
印迹中心直接介导了印迹标记的建立及其在发育全过程中的维持和传递,并导致以亲本来源特异性方式优先表达两个亲本等位基因中的一个,而使另一个沉默。
研究表明,在哺乳动物中相当数量的印迹基因是与胎儿的生长发育和胎盘的功能密切相关的。

迄今已发现的印迹基因已有150余个,大多成簇排列,其中许多是疾病基因。虽多数印迹基因的作用机制尚不清楚,然而几乎都与DNA甲基化型的异常相关联。

组蛋白修饰

基因正常表达除了需要相应转录因子的诱导和启动子区处于低甲基化状态外,还需要具备另外一个表观遗传学条件,即组蛋白修饰处于激活状态。
组蛋白对特定氨基酸的修饰可以间接提供某些蛋白的识别信息,然后通过蛋白质和染色质的相互作用改变染色质的结构,从而调控基因的表达。

组成核小体的组蛋白可以被多种化合物所修饰,如磷酸化、乙酰化和甲基化等,组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变,称为染色质构型重塑。


组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的染色质构型常染色质(euchromatin)和有表达活性的基因相关联;而组蛋白的甲基化则与浓缩的异染色质(hetero-chromatin)和表达受抑的基因相关联。

组蛋白甲基化可以与基因抑制有关,也可以与基因的激活相关,这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。  
上述的H3 Lys9甲基化最终导致了基因的沉默;然而,位于H3 Lys4的甲基化则与基因的活化相关联。

组蛋白修饰主要是氨基端的甲基化修饰和(或)乙酰化修饰,特定组蛋白的氨基酸残基被甲基化和(或)乙酰化可以最终激活基因的表达,反之则抑制基因的表达。
特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的降解过程,从而也可调节基因的表达。
目前研究还发现组蛋白修饰与CpG岛的甲基化密切相关。
Histone Code
染色质蛋白并非只是一种包装蛋白,而是在DNA和细胞其他组分之间构筑了一个动态的功能平台。


非编码RNA调节
无论是DNA修饰还是组蛋白修饰,都是基因活性调节的中间参与者,而真正诱导基因活性改变的最大可能者是功能性非编码RNA。
非编码RNA在调节基因表达、基因转录、调整染色质结构、表观遗传记忆、RNA选择性剪接以及蛋白质翻译中都发挥重要作用。
不仅如此,RNA在保护机体免受外来核酸的侵扰中也扮演着重要的角色,被认为是最古老的免疫体系。

X染色体失活就是长链非编码RNA所介导的一个重要表观遗传学现象,可以说是表观遗传学中由RNA引导的DNA甲基化和组蛋白修饰共同参与的一个复杂的过程。
哺乳动物的雌性个体中仅有随机的一条X染色体有活性,而失活的X染色体是由自身的一个失活中心调控的。


Xic长约1Mb,包括4个已知基因:Xist、Xce、Tsix和DXPas34
Xist:X染色体失活特异性转录因子,是X染色体上启动转录最早的基因。  
Xce:在基因组中的组成与X-染色体随机失活中的选择有关,当Xce处于纯合状态时,体细胞中的X-失活是完全随机的,而杂合态时,失活不是完全随机的。
Tsix:位于Xist下游的瞬时调控元件, 与CTCF可能协同起着Xist的外源开关功能。
DXPas34:富含CpG,包括一个15Kb的微卫星重复序列,对X-失活有一定调控作用。  

X染色体失活过程
Xic失活基因编码出对应的RNA,这些RNA包裹在合成它的X染色体上,当达到某一水平后,在DNA甲基化和组蛋白修饰的参与下共同导致并维持X染色体的失活。

非编码RNA可依据大小分为长链非编码RNA和短链非编码RNA,前者在基因簇以至整个染色体水平发挥顺式调节作用,甚至可以介导单条染色体的失活,后者主要是在转录后水平对基因的表达进行调控。


Classification of RNA




基因表达的重新编程
已完全分化的细胞,其基因组在特定条件下经历表观遗传修饰重建而为胚胎发育中的基因表达重新编程(reprogramming)并赋予发育全能性,为胚胎发育和分化发出正确的指令。
胚胎发育中表观基因组重新编程的差误将会导致多种表观遗传缺陷性疾病。




诱导性多能干细胞
   induced pluripotent stem cells, iPS



DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA均参与基因表达重新编程的过程中。
真核细胞中存在着一个由RNA干扰、组蛋白结构修饰和DNA甲基化系统组成的一个表观遗传修饰网络,能动地调控着具有组织和细胞特异性的基因表达模式。机体的表观遗传模式的变化在整个发育过程中是高度有序的,也是严格受控的。

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共 139 个关于本帖的回复 最后回复于 2017-7-14 19:17

wzhjlau2009 生物秀才 发表于 2010-7-4 14:58:23 | 显示全部楼层

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回复 1# IIYII


    非常感谢,楼主能分享这么有价值的资料
jaaaa 生物秀才 发表于 2010-9-8 13:41:46 | 显示全部楼层

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现在正需要这个呢,谢谢楼主了~
sigema9136 生物秀举人 发表于 2010-9-8 15:52:37 | 显示全部楼层
谢谢
qiaozyun 生物秀才 发表于 2010-9-27 14:10:34 | 显示全部楼层
谢谢分享 ,终于找到 “表观遗传学”
基因Ⅷ 里面只有 “表观遗传效应” 怎么找都找不到 表观遗传学 的准确概念。
tiger_zhang 生物秀才 发表于 2010-10-5 08:48:40 | 显示全部楼层
真是踏破铁鞋无觅处啊
抬头灬微笑 生物秀才 发表于 2010-10-5 16:00:03 | 显示全部楼层
3个事一样的,下载一个就行了,
mianyang04 生物秀才 发表于 2010-10-9 21:20:02 | 显示全部楼层
谢谢楼主分享
zywweirui 生物秀才 发表于 2010-10-9 21:55:43 | 显示全部楼层
找了很久了
sunshine520 生物秀才 发表于 2010-10-10 14:43:20 | 显示全部楼层
thanks
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